近日，一家多元化的临床阶段公司Synthetic Biologics与免疫肿瘤公司CN Biosciences(VCN) 达成收购的最终协议。2022年2月8日，Synthetic Biologics宣布其收购公司VCN的候选产品VCN-01获得美国食品和药品管理局（FDA）授予孤儿药指定。VCN-01是一款溶瘤病毒药物，主要用于治疗视网膜母细胞瘤。

孤儿药指定旨在为药物开发商提供各种便利，以支持新药的开发，包括在FDA批准后的七年市场独占的潜力、合格临床试验的税收抵免资格、申请费用的减免、年度产品的减少费用、临床协议援助和加速开发计划的潜在资格。

Synthetic Biologics首席执行官兼首席财务官Steven Shallcross说道：“我们很高兴VCN-01的研究数据能被FDA授予用于治疗视网膜母细胞瘤的孤儿药指定。我们相信VCN-01或将代表一种新的标准治疗拯救患者，或被用作化疗的辅助，为这些患者提供更好的治疗。”

VCN的溶瘤技术

溶瘤病毒是一类能够特异性复制并引起癌细胞凋亡，同时保留正常组织不被破坏的病毒。溶瘤病毒作为前景广阔的癌症治疗方法与其他抗癌药物相比，这类新型靶向抗癌药具有独特的作用机制，因为它们可以对蛋白质功能的缺失做出反应并且能够自我放大和扩散溶瘤病毒，以此达到消灭肿瘤细胞。
   在过去十年中，溶瘤病毒经过基因改造，仅在表达肿瘤细胞特征的细胞中完成其病毒的杀伤力。由于这种基因修饰，病毒复制与人类肿瘤的遗传改变有关，在为病毒疗法开发的不同病毒骨架中，源自人类腺病毒5型的溶瘤病毒有一定的优势，因为这种病毒的致病性有限，并且可以控制其基因的表达，所以在可控的范围内有效避免对人体伤害。
    目前，VCN是一家临床阶段的免疫肿瘤公司，专注于开发下一代溶瘤腺病毒。该公司开发的独立技术拥有四项独家专利许可，并与加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO-IDIBELL）的病毒治疗组合作，能够有效增强溶瘤腺病毒的抗肿瘤效果。

技术一：透明质酸酶

透明质酸酶技术增强了溶瘤病毒子在肿瘤内传播，使病毒能够更有效地破坏肿瘤。目前，绝大多数肿瘤是由肿瘤细胞和肿瘤基质或结缔组织等重要部分组成，这种基质限制了化学药物和溶瘤病毒传播。VCN公司的溶瘤病毒表达透明质酸酶会降解肿瘤内基质的阻碍，由此有效增强病毒传播。
    透明质酸酶技术集成在第一个VCN的主要候选药物VCN-01中，该药物显示能够有效增强肿瘤靶向性。VCN科学家已经证实VCN-01在静脉内或肿瘤内给药后具有良好的抗肿瘤效果以及良好的安全性和耐受性。
    VCN-01是一种溶瘤腺病毒，能够在RB1通路功能障碍的癌细胞中进行复制，由此暴露溶解肿瘤的肿瘤新抗原，提高病毒对肿瘤靶向性，表达透明质酸酶以增强病毒在肿瘤内的扩散，并促进化疗和免疫细胞外渗到肿瘤内。目前，VCN-01正在不同的临床试验中测试病毒在不同适应症中的作用机制、安全性、耐受性和有效性，比如晚期胰腺癌、视网膜母细胞瘤和头部和颈部鳞状细胞癌。

技术二：白蛋白盾

白蛋白盾能够保护腺病毒免受系统性递送时预先存在的中和抗体的影响。在用作疫苗、基因治疗载体和溶瘤病毒的腺病毒的功效通常受到先前在人体中暴露的腺病毒限制，由此导致静脉给药时产生使腺病毒失活的中和抗体。白蛋白结合域（ABD）被插入到腺病毒衣壳中，当病毒存在血液时，天然存在的白蛋白可以与ABD腺病毒结合并保护其免受中和抗体病毒抗体的影响。
     该公司VCN-11是一种溶瘤腺病毒，旨在逃避针对腺病毒的中和抗体，也能够在RB1通路功能障碍的癌细胞中进行复制，暴露溶瘤肿瘤的肿瘤新抗原，提高病毒肿瘤靶向性。

技术三：免疫转移

VCN科学家开发的免疫转移技术已经实现对溶瘤腺病毒中存在的免疫显性T细胞表位的功能缺失，从而可以更有效地触发抗肿瘤免疫反应。需要注意的是，与亲本腺病毒相比，这些功能性T细胞表位缺失与细胞毒性降低或病毒复制减少无关。而这种免疫转移技术在内的溶瘤腺病毒能够比未经过修饰的对应物产生更有效的抗肿瘤免疫反应。

技术四：T1生物选择

    T1技术基于腺病毒基因组中的点突变，可增强病毒的溶瘤特性。T1技术提供了一种新的机制来增加腺病毒从受感染的肿瘤细胞中释放。T1突变消除了腺病毒E3/19K蛋白的内质网保留域。这种缺失增强了体外人类肿瘤细胞系和癌症相关成纤维细胞中的腺病毒溶瘤效力以及在肿瘤内或全身注射病毒时的抗肿瘤活性。

总    结

目前，尽管溶瘤病毒领域仍是一小众领域，但种种迹象表明其势头正在好转，市场研究公司BIS指出，目前有十多个候选药物正处于中后期临床试验阶段。
    此外，由于溶瘤病毒是一种单一疗法，所以存在一定的局限。随着癌症免疫疗法的发展，研究人员尝试将溶瘤病毒联合其他抗肿瘤疗法，如放射疗法、化学疗法、免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法以及双特异性T细胞结合剂等，以此来提高对肿瘤的杀伤力。

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